Иммунология

Условно-патогенные микробы (син.: потенциально-патогенные, оппортунистические) — это большая группа микробов, которые оказывают патогенное воздействие на макроорганизм в том случае, если они проникают во внутреннюю среду организма в больших количествах на фоне резкого снижения резистентности макроорганизма.
Большинство видов условно-патогенных микробов являются нормальными обитателями кожи и слизистых оболочек организма человека, не оказывая при этом патогенного воздействия. Они способны долгое время существовать в окружающей среде (воде, почве, пищевых продуктах, на предметах и т.д.). Адаптация их к организму хозяина не столь высока, как у патогенных микробов, поэтому болезнь хозяина не является необходимым условием их существования как вида. Для условно-патогенных микробов болезнь — это результат нарушения симби-отических отношений (комменсализма или нейтрализма). В отличие от патогенных микробов условно-патогенные пассивно проникают во внутреннюю среду организма при проведении медицинских манипуляций, нарушении целостности кожных покровов и т.д., так как не могут активно проникать во внутреннюю среду и подавлять защитные факторы организма. Они не имеют выраженной органотропности.
С одной стороны, один и тот же микроб может быть причиной поражения многих органов, с другой — одна и та же клиническая форма заболевания (пневмония, отит, менингит и др.) может быть вызвана разными условно-патогенными микробами. Клиническая картина таких заболеваний малоспецифична и в большей мере зависит от пораженного органа, а не от свойств микроба. Для заболеваний, вызванных условно-патогенными микробами, характерно широкое распространение в больничных учреждениях (госпитальные или нозокомиальные инфекции), где формируются госпитальные штаммы, устойчивые к антибиотикам и дезинфектантам.

По степени патогенности для человека или другого хозяина микробы делят на 3 группы: патогенные, условно-патогенные и сапрофиты (непатогенные).
Патогенные микробы — это возбудители заболеваний человека, Животных и растений.
Эволюционно они произошли от свободноживущих микробов с автотрофным или гетеротрофным типом питания в результате селекции мутантов, которые приобрели способность проникать и существовать во внутренней среде макроорганизма, изменяя при этом тип питания (гетеротрофный тип). Адаптация к организму хозяина у патогенного микроба зашла так далеко, что болезнь является необходимым условием для сохранения его как вида. Болезнь для него — результат сформировавшихся симби-отических отношений с хозяином. Чем больше зависимость пищевых потребностей микроба от клеток хозяина, тем выра-женнее паразитические свойства микроба. Так, риккетсии и хламидии могут существовать только внутри клетки, т.е. являются облигатными внутриклеточными паразитами.
В отличие от облигатных внутриклеточных паразитов факультативные внутриклеточные паразиты (шигеллы, сальмонеллы, бруцеллы и др.), могут существовать как вне, так и внутри клетки. Микробы, не проникающие в клетку, относятся к облигатным внеклеточным паразитам (холерный вибрион, леп-тоспиры, микоплазмы).

В отличие от бактерий, простейших и грибов, которые обладают сходными факторами патогенности, патогенность вирусов — облигатных внутриклеточных паразитов — на генетическом уровне обеспечивается их способностью проникать внутрь восприимчивых клеток, нарушать обмен веществ в клетке, оказывать цитопатогенное действие, изменять клеточные мембраны и индуцировать иммунную реакцию против инфицированных вирусом клеток. Инфекционность вирусов связана с их нуклеиновой кислотой (ДНК или РНК) и может проявляться после проникновения последней в клетку хозяина.

Реорганизация генов, кодирующих синтез факторов патогенности, в ходе инфекционного процесса происходит на молекулярном уровне, но на популяционном уровне создаются условия для естественного отбора штаммов с повышенной вирулентностью — эпидемических штаммов. Детерминанты факторов патогенности необходимо учитывать при изучении патогенеза инфекционных заболеваний, при разработке новых способов диагностики, для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.

Патогенность бактерий контролируется группой генов, ответственных за образование поверхностных структур бактериальных клеток (фимбрий, капсул, клеточной стенки) или за синтез токсинов, а также ферментов, способствующих жизнедеятельности этих бактерий. Эти наследственные детерминанты локализованы как в хромосоме, так и плазмидах. Модификации генотипа, контролирующего патогенность, проявляются в фено-типическом изменении вирулентности микробов, которая восстанавливается при их пассировании на питательных средах или через организм восприимчивого животного. Стойкие изменения вирулентности возникают в случае мутаций или рекомбинаций и связаны с изменениями генотипа микроба.

Эндотоксины представляют белковолипополисахарид-ный комплекс клеточной стенки грамотрицательных бактерий, который выделяется в окружающую среду при лизисе бактерий.
Эндотоксины термостабильны, менее ядовитые, действуют быстро, но не обладают специфичностью действия, малочувствительны к химическим веществам, не переходят в анатоксины. Антитела, образующиеся к О-специфическим цепям Л ПС, не нейтрализуют их токсического действия. Основной «точкой приложения» действия эндотоксинов являются макрофаги, которые в ответ на действие токсина выделяют эндогенные пирогены, вызывающие лихорадку, лейкоцитоз с быстрым переходом в лейкопению, гипогликемию, угнетение фагоцитоза, понижение кровяного давления и инфекционно-токсичес-кий шок. В небольших дозах эндотоксины оказывают положительное влияние на макроорганизм, повышая его неспецифическую резистентность, усиливая фагоцитоз, вызывают поли-клональную стимуляцию Я-лимфоцитов. Эндотоксины активируют комплемент по альтернативному пути и обладают свойствами адъювантов.

Механизм действия белковых токсинов сводится к повышению проницаемости мембраны эритроцитов, лейкоцитов и других клеток (мембранотоксины) или к блокаде синтеза белка и других биохимических процессов в клетках (цито-, энтеро- и нейро-токсины) либо нарушению взаимосвязи и взаимодействия между клетками.
Заболевания, при которых микроб остается в месте входных ворот инфекции, а основные клинические проявления которых связаны с действием белкового бактериального токсина, получили название токсинелшческих инфекций (дифтерия, столбняк, ботулизм, анаэробная газовая инфекция). Для профилактики и лечения токсинемических инфекций применяют анатоксины и антитоксические сыворотки.

Экзотоксины — белки, представляющие бифункциональную структуру, так как они имеют транспортную группу, которая взаимодействует со специфическим рецептором клеток, и токсическую группу (активатор), которая проникает внутрь клетки и блокирует жизненно важные метаболические процессы.
Некоторые бактерии (например, Clostridium botulinum типа Е) образуют протоксины, состоящие из единой полипептидной цепи. Протоксины под действием протеолитических ферментов превращаются из нетоксичной в токсичную форму, т.е. в активную бифункциональную структуру. По степени связи с бактериальной клеткой экзотоксины условно делятся на 3 класса. Класс А — токсины, секретируемые во внешнюю среду, например, гистотоксин Corynebacterium diphtheriae, отечный и летальный токсины Bacillus anthracis и др. Класс В — токсины, частично секретируемые и частично связанные с микробной клеткой, например, тетаноспазмин Clostridium tetani, нейротоксин Clostridium botulinum. Класс С — токсины, связанные с микробной клеткой и попадающие в окружающую среду лишь при аутолизе клетки, например, цито-, энтеро-, нейро- и нефро-токсин Shigella dysenteriae, «мышиный токсин» Yersinia pestis.

В развитии инфекционного процесса определенную роль может играть антигенная мимикрия (от англ. mimicry — подобный), т.е. сходство антигенных детерминант у микроба и организма хозяина, в результате чего микроб не распознается иммунной системой как чужеродный, что способствует его сохранению (пер-систенции) в организме. Другим механизмом, позволяющим микробам «уходить» от действия специфических факторов иммунной системы, является их способность в процессе размножения в организме изменять свою антигенную структуру (возбудители малярии, трипаносомы, боррелии и др.).
Наиболее важную роль в развитии инфекционного процесса играют токсины (от греч. toxikon — яд). По физико-химической структуре и биологическим свойствам бактериальные токсины делятся на экзотоксины и эндотоксины.

Размножаясь в организме, микробы должны противостоять фагоцитозу.
Находясь внутри клетки, микробы не подвергаются действию антител, лизоцима, комплемента и других факторов защиты. В то же время клетки, фагоцитирующие микробы, могут мигрировать, способствуя распространению микробов по организму. К веществам с антифагоцитарной активностью относятся капсульные полисахариды и полипетиды микробов. К- и Vi-антигены, входящие в состав микрокапсул энтеробактерий; корд-фактор возбудителей туберкулеза; слизистое вещество Pseudomonas aeruginosa, М-протеин р-гемолитических стрептококков группы А% А-протеин стафилококков и другие структуры микробных клеток. Все они так или иначе создают механический барьер, экранирующий области связывания микробов с рецепторами фагоцитирующих клеток, т.е. препятствующий фагоцитозу. Антифагоцитарные свойства микробов обусловлены также образованием ими веществ, подавляющих хемотаксис фагоцитов; способных противостоять внутриклеточному перевариванию; препятствующих слиянию лизосомы с фагосомой; способных вызывать лизис фагоцитирующих клеток (лейкоцидины); образовывать каталазу и супероксиддисмутазу, которые препятствуют действию перекисных радикалов фагоцитирующих клеток и т.д.

Расщепляя высокополимерные соединения на низкомолекулярные вещества, ферменты выполняют трофическую функцию, что ведет к истощению макроорганизма. При этом ферменты действуют как местно, так и генерализованно, усиливают действие токсинов (нейраминидаза) или сами действуют как токсины в случае образования токсических веществ (например, уреаза расщепляет мочевину с образованием аммиака и углекислоты; декарбоксилазы аминокислот и т.д.). Определенную роль в преодолении межклеточных барьеров играют жгутики бактерий, способствующие достижению места их обитания и препятствующие фагоцитозу, а также поверхностные антигены клеток, которые активируют трансмембранный фагоцитоз.

Под инвазивностъю (от лат. invasio — нападение) понимают способность микробов проникать через кожные покровы и слизистые оболочки во внутреннюю среду организма хозяина и распространяться по его тканям и органам, а под агрессивностью — способность противостоять защитным факторам организма и размножаться в нем. Для преодоления защитных барьеров важное значение имеет продукция ферментов агрессии и инвазии. К ним относятся:
• гиалуронидаза — фермент, разрушающий гиалуроновую кислоту — основное межклеточное вещество соединительной. ткани. Это способствует проникновению микробов вглубь тканей организма;
• нейраминидаза (сиалидаза) — фермент, расщепляющий ней-раминовую (сиаловую) кислоту, которая входит в состав поверхностных рецепторов клеток слизистых оболочек. Это делает оболочки доступными для взаимодействия с микробами и их токсинами;
• фибринолизин — фермент, растворяющий сгусток фибрина, который образуется в процессе воспаления и препятствует проникновению микробов в глубь органов и тканей;
• коллагеназа — фермент, разрушающий коллаген мышечных волокон, что ведет к интенсивному расплавлению мышечной ткани;
• пецитиназа С — фермент, действующий на лецитин мембран мышечных волокон, эритроцитов и других клеток;
• коагулаза — фермент, свертывающий плазму крови;
• дезоксирибонуклеаза (ДНКаза) — фермент, деполимеризу-ющий ДНК;
• протеазы — ферменты, разрушающие иммуноглобулины и т.д.

Для существования в макроорганизме микробы должны обладать способностью к адгезии и колонизации, инвазивностью и агрессивностью, оказывать повреждающее воздействие на ткани и органы.
Материальные носители, выполняющие данные функции, называются факторами патогенности. Пусковым моментом инфекционного процесса являются адгезия и колонизация. Этот процесс высокоспецифичен, поскольку происходит в результате комплементарного взаимодействия макромолекул, расположенных на поверхности микроба, с рецепторами эукариотической клетки хозяина. Адгезия обусловливает чувствительность к микробу хозяина и органотропность микробов. Структуры микроба (макромолекулы), ответственные за прилипание, т.е. связывание с клетками хозяина, называются адгезинами. Такими структурами у грамотрицательных бактерий являются фимбрии (пили I или общего типа), а также основные белки наружной мембраны, которые активируют транслокацию микроба внутрь эпителиальной клетки. У грамположительных бактерий адгезины представляют собой белки и тейхоевые кислоты клеточной стенки, а у микоплазм — макромолекулы, входящие в состав выростов цитоплазматической мембраны. Колонизация зависит как от дозы микробов, так и количества рецепторов для них на поверхности клеток макроорганизма. При отсутствии адгезинов или комплементарных рецепторов, инфекционный процесс не развивается.

Под действием физических, химических и биологических факторов вирулентность подвержена фенотипическим и геноти-пическим изменениям как в сторону ослабления, так и усиления. Снижение вирулентности (аттенуация) может происходить при длительном пассировании культур на питательных средах, через организм мало восприимчивых животных и т.п. Полная утрата вирулентности связана с изменением генотипа. Повышение вирулентности наблюдается в процессе пассирования культуры через организм высоковосприимчивых животных, при лизогении, мутациях и рекомбинациях. Примером изменения вирулентности могут служить образование капсул у бактерий при попадании в организм, температурозависимый синтез ин-вазивных белков у иерсиний и К/'-антигена у Salmonella typhi, образование индуцибельных ферментов и др.

Вирулентность (от лат. virulentus — ядовитый) — это динамическое индивидуальное свойство (способность) данного штамма микроба вызывать инфекционный процесс, качественная характеристика патогенности или фенотипическое проявление генотипа, свойственное микробу. По этому признаку все штаммы микроба данного вида могут быть подразделены на высоко-, умеренно-, слабо- и авирулентные.
О вирулентности патогенных микробов в лабораторных условиях судят по величине летальной и инфицирующей дозы для экспериментальных животных. При этом необходимо учитывать вид, пол, массу, условия содержания, полноценность питания и способ заражения экспериментальных животных, т.е. те факторы, которые влияют на достоверность и стандартность результатов опытов. Для снижения влияния индивидуальных колебаний резистентности эксперимент проводят на значительном числе животных. Летальная доза (LD) — это наименьшее количество возбудителя или токсина, вызывающее в определенный срок гибель конкретного количества (%) животных, взятых в опыт.
Так, Del (Dosis certe fetalis) — гибель 100 % особей, Dim (Dosis fetalis minima) — 95 %, LD^ (Letalis dosis^ — 90 %, LDn — 70 %, ZJ)50 — 50 % и т.д. Инфицирующая доза (ID) — минимальное количество микробов, способное вызвать инфекционное заболевание у определенного количества (%) животных, взятых в опыт. Например, IDm — это 100 % заболеваемость, ID50 — 50 % и т.д. В лабораторной практике чаще пользуются показателями LD50 и ID50 как обеспечивающими достоверность и стандартность оценки летальной и инфицирующей доз возбудителя.

Для того чтобы вызвать инфекционный процесс, возбудитель должен обладать патогенностью (болезнетворностью). Патоген-ность (от греч. pathos — страдание, болезнь, genos — рождение) — это видовой многофакторный признак, обозначающий потенциальную способность микроба вызывать инфекционный процесс.
Патогенность проявляется лишь в восприимчивом макроорганизме и характеризуется специфичностью, т.е. способностью вызывать определенное инфекционное заболевание. Например, возбудитель брюшного тифа вызывает только брюшной тиф, возбудители бруцеллеза — бруцеллез и т.д. Многие патогенные микробы приобрели способность поражать клетки тканей и органов, наиболее «подходящие» по своим биохимическим особенностям для их жизнедеятельности.
Например, возбудитель коклюша поражает трахею и бронхи, возбудитель холеры паразитирует в тонкой кишке и т.д. Это свойство называется органотропностью.
Для того чтобы вызвать инфекционный процесс, патогенные микробы должны проникать в организм в определенной критической инфицирующей дозе (патогенной), т.е. в минимальной дозе, которая вызывает стойкую адгезию, колонизацию, проникновение в ткани возбудителя и дальнейшее развитие инфекционного процесса. Для каждого вида микроба имеется своя минимальная инфицирующая доза, т.е. число особей, способных вызвать заболевание. В естественных условиях для возникновения инфекционного процесса патогенные микробы должны проникать через определенные входные ворота инфекции — ткани и органы, через которые микроб попадает в макроорганизм. Например, для возбудителей кишечных инфекций входные ворота — слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а для воздушно-капельных инфекций — слизистая оболочка дыхательных путей. Однако есть патогенные микробы, которые в естественных условиях могут проникать через разные входные ворота, т.е. они обладают пантропностью (поражают многие ткани и органы). К ним относятся возбудители зоонозов (чумы, туляремии и др.).
Патогенность микробов зависит от многих факторов и подвержена большим колебаниям в различных условиях. Для обозначения степени патогенности введено понятие вирулентности.

В развитии инфекционного процесса можно выделить несколько стадий.
• Проникновение микроба в макроорганизм (син. — заражение, инфицирование), его адаптация в месте входных ворот инфекции, адгезия, т.е. связывание с чувствительными клетками и их колонизация.
• Образование ферментов, токсинов и других продуктов в процессе размножения и жизнедеятельности микробов, которые оказывают как местное, так и генерализованное болезнетворное воздействие на ткани и органы, что ведет к нарушению гомеостаза.
• В ряде случаев диссеминация (распространение) микробов за пределы первичного очага, что приводит к генерализации инфекции.
• Формирование защитной реакции макроорганизма в ответ на патогенное действие микроба, направленной на нейтрализацию микроба и его токсинов, а также восстановление гомеостаза.
• Восстановление гомеостаза (т.е. выздоровление) и приобретение макроорганизмом нового качества — иммунитета, т.е. невосприимчивости к микробу.
Формы проявления инфекционного процесса разнообразны. Этот процесс может протекать на молекулярном (субклеточном), клеточном, тканевом, органном и организменном уровне. Инфекционный процесс не всегда проходит все присущие ему стадии и может заканчиваться уже на ранних этапах, например, абортивное течение заболевания у иммунизированных лиц или лиц, ранее переболевших данным заболеванием.

Возникновение, течение и исход инфекционного процесса обусловлены тремя группами факторов: количественными и качественными характеристиками микроба-возбудителя; состоянием макроорганизма, его восприимчивостью к микробу; факторами внешней среды (т.е. экологическими), где происходит встреча микроба с хозяином. Первые два биологических фактора являются непосредственными участниками инфекционного процесса. При этом микроб определяет специфичность инфекционного процесса, а решающий интегральный вклад в форму проявления, длительность, тяжесть и исход данного процесса обусловливает состояние макроорганизма. Третий фактор (экологический) оказывает на инфекционный процесс опосредованное воздействие, снижая или повышая восприимчивость хозяина или инфицирующую дозу и вирулентность возбудителя.

Термины «инфекционный процесс» и «инфекционная болезнь» не равнозначны. В отличие от инфекционного процесса под инфекционной болезнью следует понимать индивидуальный случай определяемого клинически или лабораторно инфекционного процесса, сопровождающегося различными степенями нарушения гомеостаза, т.е. это частный случай инфекционного процесса.

В основе инфекционного процесса лежит феномен паразитизма, т.е. такой формы взаимоотношений между двумя организмами разных видов, при которой один (паразит) использует другого (хозяина) в качестве источника питания и как место постоянного или временного обитания, причем оба организма находятся между собой в антагонистических отношениях (Е.Н.Павловский, В.И.Покровский). Неотъемлемым критерием паразитизма являются патогенное воздействие паразита на хозяина и ответная защитная реакция со стороны последнего. Паразитизм — свойство, закрепленное за видом и передающееся по наследству. Все возбудители инфекционных и инвазионных болезней человека, животных и растений относятся к паразитам. Поскольку степень выраженности паразитизма микробной популяции определяет среда существования, с популяционно-экологических позиций выделяют три категории паразитов: облигатные, факультативные и случайные.
1. Облигатные паразиты на всех стадиях популяционного цикла связаны только с хозяином. У них есть лишь одна паразитическая фаза существования, они никогда не попадают в окружающую среду.
2. Факультативные паразиты, помимо организма хозяина, в процессе циркуляции могут использовать и внешнюю среду, но паразитическая фаза у них имеет определяющее значение.
3. Случайные паразиты. Для них внешняя среда (почва, вода, растения и другие органические субстраты) является нормальной средой обитания. Сапрофитическая фаза существования — обязательная и основная, а паразитическая — лишь эпизодическая. Это возбудители типичных сапронозов.

Термин «инфекция» (от лат. infectio — заражение), или «инфекционный процесс», обозначает совокупность физиологических и патологических адаптационно-репаративных реакций, возникающих в восприимчивом макроорганизме в результате его взаимодействия с проникшими и размножающимися в нем патогенными (а при определенных условиях и условно-патогенными) бактериями, грибами и вирусами и направленных на поддержание постоянства внутренней среды организма (гомеостаза). Сходный процесс, но вызванный паразитами царства Animalia (простейшими, гельминтами и насекомыми), называется инвазией (от лат. invasio — нападение, вторжение).

Для дезинфекции применяются также детергенты (хлоргек-сидин и др.), кислоты (например, 40 % раствор уксусной кислоты для противогрибкового обеззараживания обуви), альдегиды (формальдегид, глютаральдегид и др.).
Для дезинфекции помещений, а также оборудования и аппаратуры используют газовую смесь из оксида этилена с ме-тилбромидом. Дезинфекцию проводят в герметичных условиях.
Перечисленные химические вещества можно разделить на следующие основные группы по механизму действия:
1) деструктивный механизм с литическим или денатурирующим эффектом;
2) окислительный механизм (перекись водорода, перманга-нат калия, галогены);
3) мембранатакующий механизм (например, детергенты, нарушающие проницаемость мембран);
4) антиферментный механизм (например, соли тяжелых металлов, 8-оксихинолины и др.).

Для дезинфекции, т.е. уничтожения возбудителей инфекций в окружающей среде, применяют разнообразные химические вещества. К наиболее распространенным дезинфицирующим средствам относят хлорсодержащие, фенольные, четвертичные аммониевые и перекисные соединения. К неорганическим хлорсо-держащим соединениям относят хлорную известь, белильную известь, гипохлорид кальция, гипохлорит натрия. К органическим хлорсодержащим соединениям относят хлорамин Б, дезам, дихлор-1, сульфохлорантин, хлорцин, хлордезин. Фенольными соединениями являются лизол и хлор-р-нафтол, гексахлорофен и др. Перспективной группой дезинфицирующих соединений являются поверхностно-активные вещества, относящиеся к четвертичным аммониевым соединениям и амфолитам, обладающие бактерицидными, моющими свойствами и низкой токсичностью (ниртан, амфолан и др.). К перекисным соединениям относят пергидроль (30 % водный раствор перекиси водорода) и дезоксон-1.

Основой антисептики являются противомикробные вещества, называемые антисептиками, резко снижающие численность микробов в ране, на поверхности организма и т.д.
По химическому составу различают следующие антисептики:
• галогены — препараты йода (спиртовой раствор йода, раствор Люголя, йодоформ, иодинол, иодопирин), хлора (хло-рамины, хлориты);
• перекись водорода, калия перманганат, обладающие, как и галогены, окислительными свойствами;
• кислоты и их соли (борная, салициловая, тетраборат натрия), щелочи (аммиак и его соли, бура), спирты (70—80° этанол и др.), альдегиды (формальдегид, гексаметилен-тет-рамин, р-пропиолактон);
• детергенты (декамин, хлоргексидин, этоний и др.);
• производные 8-оксихинолина (хинозол, интестопан, нит-роксолин), 4-хинолона (оксолиновая кислота), хиноксоли-на (хиноксидин, диоксидин);
• производные нитрофурана (фурацилин, фурагин, фуразо-лидон);
• фенол и его производные (фенол, трикрезол, фенил-резорцин, фенилсалицилат), дегти (деготь березовый, ихтиол и др.);
• красители (бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, этакридина лактат);
• соединения тяжелых металлов (дихлорид и оксицианид ртути, нитрат серебра, колларгол, протаргол, сульфат цинка).

Необходимо учитывать срок годности и правила хранения препарата, так как при длительном и неправильном хранении антибиотик теряет свою активность и могут образовываться токсичные продукты его деградации.

При подборе антибиотика необходимо знать, к каким антибиотикам устойчивы микробы в среде, окружающей больного (в отделении, больнице, географическом регионе), насколько часто встречаются антибиотикорезистентные штаммы. Распространенность устойчивости к данному антибиотику не остается постоянной, а изменяется в зависимости от того, насколько широко используется антибиотик.

При назначении антибиотиков учитывают общее состояние больного, возраст, пол, наличие беременности, иммунный статус, сопутствующие заболевания.

Основан на правильной до-
зировке препарата, соблюдении необходимых интервалов между введением лекарства, продолжительности антибиотикотерапии, методах введения, знании фармакокине-тики препарата, возможности сочетания различных лекарственных препаратов. Как правило, инфекционные болезни лечат с помощью одного антибиотика (моноанти-биотикотерапия). При заболеваниях с длительным течением (например, подостром септическом эндокардите, туберкулезе) для предупреждения формирования антиби-отикорезистентности применяют комбинацию химиоте-рапевтических препаратов.

Микробиологический принцип. Антибиотики необходимо
применять только по показаниям, когда заболевание, для лечения которого их используют, вызвано микробами, и существуют антибиотики, эффективные в отношении этих микробов. Для того чтобы подобрать необходимые препараты, нужно до назначения лечения взять у больного материал для исследования, выделить чистую культуру возбудителя и определить его чувствительность к антибиотикам — антибиотикограмму. Чувствительность к антибиотикам определяют с помощью методов разведения и методов диффузии, к которым относится метод «бумажных дисков». Методы разведения являются более чувствительными: с их помощью не только выясняют, какой антибиотик активен в отношении данного микроба, но и определяют его необходимое количество — минимальную подавляющую концентрацию (МПК).

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно. Однако для того, чтобы по возможности не усугублять эту проблему, необходимо придерживаться следующих основных правил:
• применять антибиотики строго по показаниям;
• избегать их использования с профилактической целью;
• через 10—15 дней антибиотикотерапии производить смену препарата, учитывая, что у микробов существует перекрестная устойчивость к антибиотикам одного класса;
• по возможности использовать антибиотики узкого спектра действия;
• через определенное время производить смену антибиотика не только в отделении, больнице, но и в регионе;
• ограниченно применять антибиотики в ветеринарии (ни в коем случае как фактор роста).
В случае, если бактерии вырабатывают р-лактамазу, можно устранить ее действие, применяя одновременно с антибиотиком ингибиторы р-лактамаз — сульбактам, клавулановую кислоту и др.
Еще один нежелательный эффект антибиотикотерапии — инактивация других лекарственных препаратов. Например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые разрушают многие лекарства.

Появление в генетическом аппарате бактерии новых генов приводит к изменениям биохимических процессов, происходящих в бактериальной клетке. В результате нарушается проницаемость для антибиотика клеточных оболочек или изменяются структуры, на которые действует антибиотик. Однако чаще всего в основе механизма антибиотикорезистентности лежит синтез бактериальной клеткой ферментов, разрушающих антибиотик, например, р-лактамаз, разрушающих р-лак-тамное кольцо у пенициллинов или цефалоспоринов. Так, около 95 % стафилококков стали вырабатывать одну из р-лактамаз, пенициллиназу и поэтому приобрели устойчивость к пенициллину.

Возникновение резистентности к антибиотикам связано либо с изменениями, происходящими в результате спонтанных мутаций в бактериальной хромосоме, либо с приобретением бактериальной клеткой R-плазмид.
И в первом, и во втором случаях резистентность передается другим клеткам в результате размножения или генетического обмена, что и приводит к распространению антибиотикоре-зистентных бактерий. Антибиотик в данном случае играет роль селективного фактора. Обычно уже через 1—3 года после создания и применения нового антибиотика появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10—20 лет формируется полная резистентность к препарату. Нет ни одного антибиотика, к которому не возникала бы устойчивость бактерий.
Если в результате мутаций бактерия приобретает устойчивость к одному антибиотику, то с R-плазмидой — фактором множественной лекарственной резистентности связана устойчивость к 5—6 препаратам. Кроме того, бактериальная клетка может иметь несколько разных R-плазмид, что и обусловливает возникновение полирезистентных штаммов.

В отличие от врожденной, или видовой, устойчивости к антибиотикам, присущей бактериям от «рождения», приобретенная устойчивость формируется у них в результате антибиотикотерапии. Например, пенициллин не действует на микоплаз-мы, обладающие к нему врожденной резистентностью, так как у них нет мишени, на которую этот антибиотик влияет, — пептидогликана. Когда в популяции микробов появляются особи, которые переносят более высокую концентрацию антибиотика, чем остальные, говорят о формировании приобретенной устойчивости.
Быстрее других антибиотикорезистентность приобретают стафилококки, шигеллы, кишечная палочка. Как правило, не формируется антибиотикоустойчивость у стрептококков и гонококков. В некоторых случаях среди бактерий образуются даже антибиотикозависимые формы.
Антибиотикоустойчивые бактерии появляются вне зависимости от применения данного антибиотика, возможно существование антибиотикорезистентных бактерий к тем препаратам, которые еще не созданы.

Помимо того, что антибиотики оказывают неблагоприятное побочное влияние на макроорганизм, они могут вызывать нежелательные для человека изменения самих микроорганизмов.
I группа — появление атипичных форм микроорганизмов. У микробов могут изменяться морфологические, биохимические и другие свойства. Например, следствием антибиотикотерапии может быть образование /.-форм бактерий. Микробы с измененными свойствами трудно распознать (идентифицировать) и, следовательно, сложно поставить диагноз больному, у которого они обнаружены.

III группа осложнений связана с отрицательным воздействием антибиотиков на иммунитет.
Во-первых, при использовании любого антибиотика возможно развитие аллергических реакций. Их возникновение зависит от свойств самого препарата (наиболее сильными аллергенами являются пенициллины и цефалоспорины), от способа его введения (аллергические реакции развиваются чаще при повторном введении антибиотика) и индивидуальной чувствительности больного к антибиотику. Аллергические реакции наблюдаются примерно в 10 % случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке и др. Очень редко возникает такое тяжелое осложнение, как анафилактический шок.
Для предупреждения аллергических реакций антибиотики необходимо назначать с учетом индивидуальной чувствительности больного. Обязательно тщательное наблюдение за больным после введения р-лактамов (если курс лечения этими препаратами проводится впервые). При появлении аллергических реакций антибиотик необходимо отменить.
Во-вторых, многие антибиотики обладают иммунодепрессив-ным действием и подавляют различные формы иммунного ответа. Например, левомицетин угнетает антителообразование, тетра-циклины — фагоцитоз. Несмотря на то что некоторые антибиотики могут оказывать и иммуностимулирующее действие, к назначению химиопрепаратов следует подходить очень осторожно.

II группа осложнений — дисбиозы.
При использовании антибиотиков широкого спектра действия погибают не только возбудители заболевания, но и чувствительные к данным препаратам представители нормальной микрофлоры. В то же время размножаются антибиотикорезистентные микроорганизмы, которые могут стать причиной вторичных эндогенных инфекций как бактериальных, так и грибковых (например, кандидоза).
Другое проявление дисбиоза — это более высокая чувствительность больного к различным инфекционным болезням, так как одной из наиболее важных функций нормальной микрофлоры является защита организма от болезнетворных микробов.
Предупредить развитие дисбиоза невозможно, но вполне реально свести до минимума его последствия. Во-первых, по возможности надо использовать антибиотики узкого спектра действия; во-вторых, параллельно с антибактериальными антибиотиками назначать противогрибковые препараты; в-третьих, для восстановления нормальной микрофлоры можно применять эубиотики.

I группа осложнений — токсические реакции.
Все антибиотики оказывают то или иное токсическое действие на организм. Это действие зависит от свойств самого препарата, его дозы, способа введения, состояния больного. Среди осложнений данной группы на первом месте находится поражение печени. Гепатотоксическим действием обладают, например, тетрациклины, эритромицин. Второе место занимают антибиотики с нефротоксическим действием, такие как, например, аминогликозиды. Повреждение печени и почек связано с обезвреживающей и выделительной функциями этих органов.
Тетрациклины нарушают формирование костного скелета и эмали зубов, поэтому их нельзя назначать беременным женщинам и детям до 12 лет. Левомицетин и сульфаниламиды поражают органы кроветворения. При использовании некоторых це-фалоспоринов возможны кровотечения в результате нарушения синтеза витамина К.
Наименее токсичны пенициллины, применяемые в обычных дозах.
Для предупреждения токсического действия антибиотиков необходимо выбирать наиболее безвредные для данного больного препараты (не назначать, например, нефротоксичные антибиотики больному с поражением почек) и постоянно следить за состоянием органов, в отношении которых антибиотик токсичен.

Как всякие лекарственные препараты, антибиотики обладают побочным действием, оказывая неблагоприятное влияние на макроорганизм, на микроорганизмы и на другие лекарства.

Действие антибиотиков на микробы связано с их способностью подавлять те или иные биохимические реакции, происходящие в микробной клетке. В зависимости от механизма действия различают 5 групп антибиотиков:
1-я группа — антибиотики, вызывающие нарушение синтеза клеточной стенки бактерий. К этой группе относятся, например, р-лактамы. Избирательность действия этих препаратов наиболее высокая: они действуют только на бактерии и не влияют на клетки макроорганизма, так как последние не имеют главного компонента бактериальной клеточной стенки пептидогли-кана. В связи с этим р-лактамные антибиотики наименее токсичны для макроорганизма;
2-я группа — антибиотики, нарушающие структуру и синтез клеточных мембран. Примерами подобных препаратов являются полимиксин, полиены;
3-я группа — антибиотики, нарушающие синтез белка, — наиболее многочисленная группа. Представителями этой группы являются аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, вызывающие нарушение синтеза белка на разных его стадиях;
4-я группа — ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. Например, хинолоны, метронидазол нарушают синтез ДНК, ри-фампицин — синтез РНК;
5-я группа — антибиотики, подавляющие биосинтез пуринов и аминокислот. Примером могут служить сульфаниламиды.

Различают два типа антимикробного действия антибиотиков: бактерицидное или фунгицидное, вызывающее гибель бактерий либо грибов (например, пенициллины, цефалоспорины), и бактериостатическое или фунгиостатическое, задерживающее рост и развитие бактерий или грибов (например, тетрациклины, левомицетин). Обычно при тяжелых заболеваниях назначают бактерицидные или фунгицидные антибиотики.

Антибиотики, полученные комбинированным способом, называются полусинтетическими. Например, полусинтетическими пенициллинами являются метициллин, оксациллин. К полусинтетическим антибиотикам более длительное время чувствительны устойчивые к природным антибиотикам микроорганизмы. Кроме того, комбинированный способ наиболее экономически выгодный метод производства антибиотиков: из одного природного антибиотика, стоимость получения которого очень высока, можно создать примерно 100 полусинтетических препаратов с разными свойствами.
По спектру действия антибиотики делят на 5 групп в зависимости от природы микробов, на которые они воздействуют: антибактериальные, противогрибковые, антипротозойные и противовирусные; пятая группа — противоопухолевые антибиотики, продуцентами которых являются актиномицеты. Каждая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широкого и узкого спектра действия.
Антибактериальные антибиотики являются самой многочисленной группой. В ней преобладают антибиотики широкого спектра действия, оказывающие влияние на представителей всех отделов — Gracilicutes, Firmicutes, Tenericutes. К антибиотикам широкого спектра действия относятся, например, аминоглико-зиды, тетрациклины. Антибиотики узкого спектра действия эффективны в отношении небольшого круга бактерий, например, полимиксины действуют только на грамотрицательные бактерии.
В отдельные группы выделяют противотуберкулезные, про-тиволепрозные, противосифилитические препараты.
Одним из наиболее часто употребляемых противогрибковых антибиотиков — антимикотиков — является нистатин. Это препарат узкого спектра действия, влияющий лишь на грибы рода Candida.

Существует три способа получения антибиотиков.
1. Биологический синтез. Для получения антибиотиков этим способом используют штаммы микроорганизмов, образующие наибольшее количество антибиотика, и специальные питательные среды. Большие количества микробной массы получают в специальных емкостях — ферментаторах при оптимальных условиях культивирования (см. главу 6).
2. Химический синтез. С помощью этого метода получают все синтетические антибиотики.
3. Комбинированный способ представляет собой сочетание двух предыдущих: из полученного биологическим синтезом антибиотика выделяют так называемое ядро (например, 6-аминопени-циллановую кислоту из пенициллина) и химическим путем добавляют к нему различные радикалы.

Предложено множество классификаций антибиотиков, однако ни одна из ныне существующих не является общепризнанной. В основу одной из главных классификаций антибиотиков положена их химическая структура.
Основными, наиболее значимыми классами синтетических антибиотиков являются хинолоны и фторхинолоны (например, ципрофлоксацин), сульфаниламиды (сульфадиметоксин, бакт-рим), имидазолы (метронидазол), нитрофураны (фурадонин, фурагин).
Большая часть антибиотиков имеет природное происхождение, и их основным продуцентом являются микроорганизмы. Микроорганизмы, находясь в своей естественной среде обитания (в основном в почве), образуют антибиотики в качестве средства борьбы за существование с себе подобными.
В зависимости от источника получения различают 6 групп антибиотиков:
1-я группа — антибиотики, полученные из грибов: рода Penicillium — пенициллины, Cephalosporium — цефалоспорины и т.д.;
2-я группа — антибиотики, полученные из актиномицетов. Например, представители рода Streptomyces являются продуцентами стрептомицина, эритромицина, левомицетина, нистатина и многих других антибиотиков. Около 80 % антибиотиков получено из актиномицетов;
3-я группа — антибиотики, продуцентами которых являются собственно бактерии. Чаше всего используют представителей родов Bacillus и Pseudomonas',
4-я группа — антибиотики животного происхождения;
5-я группа — антибиотики растительного происхождения. К ним можно отнести фитонциды, которые выделяются луком, чесноком и др. В чистом виде они не получены, так как являются чрезвычайно нестойкими соединениями. Антимикробным действием обладают многие растения, например ромашка, шалфей, календула;
6-я группа — синтетические антибиотики.

Антибиотики (от греч. anti bios — против жизни) — химиотерапевтические препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микробов.
Основоположником химиотерапии является немецкий ученый, лауреат Нобелевской премии П.Эрлих. Он установил, что химические вещества, содержащие мышьяк, губительно действуют на спирохеты и другие микроорганизмы, и в результате многочисленных опытов в 1910 г. получил первый химиотерапев-тический препарат сальварсан (соединение мышьяка, убивающее возбудителя сифилиса, но относительно безвредное для макроорганизма).
Другое выдающееся открытие в химиотерапии было сделано английским бактериологом А.Флемингом в 1928 г. При изучении плесневого гриба рода Penicillium, препятствующего росту бактериальных культур, А.Флеминг обнаружил вещество, которое плесень выделяла в питательную среду и которое задерживало рост бактерий. Это вещество ученый назвал пенициллином. В 1940 г. Г.Флори и Э.Чейн получили очищенный пенициллин, а в 1945 г. А.Флеминг, Г.Флори и Э.Чейн стали нобелевскими лауреатами. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли З.В.Ермольева и Г.Ф.Гаузе.
За почти 90 лет, которые прошли со времени открытия П.Эрлиха, были получены многие тысячи химиотерапевтичес-ких препаратов.

Химиотерапия — специфическое лечение инфекционных и паразитарных болезней при помощи химических веществ. Важнейшее свойство этих веществ — избирательность действия против болезнетворных микробов в условиях макроорганизма.

Для уничтожения микробов применяют препараты двух групп: химиотерапевтические и дезинфицирующие. В то время как первые оказывают неблагоприятное действие на микробы избирательно, вторые одинаково губительно влияют как на микробы, так и на макроорганизм.

Основными технологическими принципами, используемыми в биотехнологии, являются: а) брожение (ферментация); б) биоконверсия (превращение одного вещества в другое); в) культивирование бактерий, вирусов, растительных и животных клеток; г) генетическая инженерия. Объектами биотехнологии служат, как уже указывалось, бактерии, вирусы, животные и растительные клетки, органы и ткани животных и человека, растения и другие биообъекты.
Простейшим способом получения биотехнологической продукции является использование животных и их органов и тканей. Например, иммунные сывороточные препараты получают из крови иммунизированных животных (лошадей, кроликов); гормон инсулин — из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней. Гормон роста получают из гипофиза умерших людей; для получения препаратов крови используют донорскую, плацентарную и абортную кровь.
Для получения многих лекарственных средств (сердечных, мочегонных, противовоспалительных и т.д.) используют растения.
Любая животная, растительная и микробная клетка является своего рода биофабрикой, синтезирующей огромное число макромолекул, химических соединений, служит своеобразным хранилищем веществ, обладающих биологической активностью и представляющих ценность как продукты для использования в медицине, ветеринарии, пищевой промышленности и других сферах народного хозяйства. Например, микробная клетка синтезирует и содержит более 2500 белков, ферментов, олиго- и полисахаридов, липиды, витамины и другие вещества.

Биотехнология возникла давно. Уже до нашей эры человек научился выпекать хлеб, получать молочно-кислые продукты, вино, пиво с помощью биотехнологических процессов брожения, ферментации. Естественно, что эта деятельность человека носила сугубо эмпирический характер.
Только в XIX в. великий французский ученый Л.Пастер открыл микробную (ферментативную) природу брожения. С этого времени биотехнология стала на научный путь развития, а Л.Па-стера можно считать основоположником биотехнологии. Иногда период, связанный с открытием Л.Пастера, называют этиологическим [Блинов Н.П., 1989]. Дальнейший прогресс биотехнологии связан с достижениями микробиологии, химии, генетики, молекулярной биологии, иммунологии, химической технологии.
Большую роль в развитии биотехнологии сыграла техническая микробиология. Разработка промышленных способов культивирования микробов позволила получать разнообразные медицинские препараты, пищевые продукты (сахар, сиропы, дрожжи), многие химические вещества (спирт, уксусная кислота, ацетон и др.). Одним из важных этапов развития биотехнологии явились использование культур животных и растительных клеток, разработка способов их промышленного культивирования. Наконец, венцом современной биотехнологии стала генетическая и белковая инженерия, которые позволили получать разнообразные биологически активные вещества, используя реком-бинантные штаммы бактерий и вирусов, а также синтез их в бесклеточной системе.

Экологическая биотехнология разрабатывает биологические системы деградации и обезвреживания вредных химических веществ, загрязняющих почву, водоемы, атмосферу. Например, уже получены штаммы микроорганизмов, утилизирующих нефть и нефтепродукты на водных поверхностях, фенол — в сточных водах и т. д.
Учитывая важность биотехнологии на современном этапе существования человечества, в ее развитие вкладываются огромные средства. Более половины этих средств идет на развитие медицинской биотехнологии, так как она решает основные проблемы жизнеобеспечения человека.

Сельскохозяйственная биотехнология наряду с разработкой и производством диагностических, профилактических и лечебных ветеринарных препаратов интенсивно занимается проблемами повышения урожайности, продуктивности животноводства путем выведения с помощью генной инженерии новых сортов растений и пород животных (трансгенные животные).